Archive for the ‘感染症関連’ Category

「多剤耐性菌の現状について」(過去のFORUMより)

みなさん、こんにちは。

本年のFORUM開催も、今週末に迫っております。
お申し込みはお済みでしょうか。

さて、今回は過去のFORUMより
講演内容のご紹介をさせていただきます。

今回講演3の座長を務めて下さる荒川宜親先生ですが、
昨年は「多剤耐性菌の現状について」というテーマで
ご講演くださいました。


詳細はこちら(http://www.lsim-forum.jp/archives/pdf/forum11/no69_01.pdf)
三菱化学メディエンス FORUMホームページでは、
過去のFORUMの講演内容をPDFでご覧になれます→『開催の記録』

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三菱化学メディエンス FORUM ’12『微生物検査の将来展望』
2012年6月23日(土)開催です。
現在、若干お席に余裕があります。
参加をご希望される場合は、お早めのお申し込みをお勧めいたします。

 

薬剤耐性肺炎球菌感染症の現状と対策(6)薬剤耐性肺炎球菌感染症への対策

前回に引き続き、
2008年のフォーラム「診断・治療に苦慮する感染症」より
岩田 敏先生(独立行政法人国立病院機構東京医療センター 統括診療部長)の講演
「薬剤耐性肺炎球菌感染症の現状と対策」 の内容をお届けいたします。

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薬剤耐性肺炎球菌感染症への対策
薬剤耐性肺炎球菌感染症への対策ですが,まず薬剤耐性肺炎球菌の増加が問題になる点は,
中耳炎や化膿性髄膜炎の場合,適切な治療を行わないと予後に重大な影響を及ぼすこと,
β-ラクタム系抗菌薬に対する耐性度が増加する可能性があることです.
そうなると,化膿性髄膜炎などに対してはβ-ラクタム系抗菌薬では限界が生じてきます.
ただ,この点に関しては,全体としてPRSP の分離頻度が低下してきていますので,
もう少しフォローアップする必要があります.
しかし,現在,セファロスポリン系抗菌薬に対する耐性を持った菌が増えてきており,
同じことがカルバペネム系抗菌薬でも起こる可能性は高いといえます.

これらの問題に対する対策として考えられるのは,
第1 に抗菌薬の増量投与を行うことです.
例えば,中耳炎などではβ-ラクタム系抗菌薬の増量投与が実際に行われています.
第2 は耐性菌にも有効な新しい抗菌薬の開発です.
PBP の変異した耐性菌に有効な薬剤をスクリーニングするのは難しいのですが,
例えば経口カルバペネム系抗菌薬やキノロン系抗菌薬など,
従来のペニシリンやセフェム系抗菌薬とはまったく異なった薬を開発することが重要です.
第3 はワクチンの開発・導入です.
これら3 つの点について具体的に述べていくことにします.

1.抗菌薬の増量投与
まず抗菌薬の増量投与の有効性について述べます.
最近,薬物の投与量・投与法に関してPK/PD 理論が脚光を浴びています.
PK とはPharmacokinetics(薬物動態)の略語で,関係する用語として
最高血中濃度(Cmax)や曲面下面積(Area under Curve:AUC),
Time above MIC(TAM)などがあります.
PD とはPharmacodynamics(薬力学)の略語で,薬の有効性,すなわち抗菌薬であれば,
菌に対してどの程度の抗菌活性を有しているかということです.
この指標としてMIC が用いられます.
このPK とPDの組み合わせで,治療対象となる菌に対して抗菌薬が
どの程度効果を示しているかが予測できます.
そして,今日ではPK/PD 理論に基づいて
最も適切な薬の投与量や投与方法が決定されています.


図24 は抗菌薬の薬効と相関する薬物動態パラメーターを示したものです.
抗菌薬を投与した直後は血中濃度が上昇していき,
ある時点で最高血中濃度Tmax に到達しますが,
それ以降は次第に低下していく曲線を描きます.
この曲線の下の部分がAUC です.

TAM とはMIC を超える時間がどの程度あるかを示すものです.
現在,種々の抗菌薬の薬効と相関するパラメーターがいろいろ考えられていますが,
小児科領域で汎用されるβ-ラクタム系抗菌薬やマクロライド系抗菌薬は
TAM が薬効と一番相関するといわれています(表5).


図25 はTAM が抗菌薬の薬効と相関することを示したCraig の実験結果で,
マウスにKlebsiella pneumoniae による肺炎を発症させ,セフォタキシムを投与して,
投与方法により肺内の生菌数がどう変化するかを見たものです.
MIC を超えた時間を投与間隔で除した(TAM/投与間隔)割合が
40 %よりも高いと生菌数は有意に減少しますが,40 %以下では減少しない,
すなわち薬効が得られないことがわかります.
つまり,8 時間間隔で薬を投与した場合,8 時間の40 %,
すなわち3.2 時間のTAM を確保できれば十分な薬効が得られることになります.
菌種により多少異なりますが,β-ラクタム系抗菌薬の場合,
そのTAM/投与間隔40 %が薬効の分岐点になります.
その意味では,投与回数や投与量を増やせば,
TAM/投与間隔が40 %以下で薬効が得られなかった菌に対しても,
TAM/投与間隔の割合は上がるため,
十分な効果が得られることが容易に理解できると思います.


図26 はセフカペン製造販売後の臨床試験のデータですが,
3mg/kg,5mg/kg,6mg/kg の群に分け,
1 日3 回投与でどの程度TAM が上昇するかを見たものです.
3mg/kg 投与ではTAM40 %は0.27μg/mL です.
この臨床試験の際に分離した菌のMIC 80 は0.39μg/mL でしたから,
このデータでは8 割の菌がカバーできないことになります.
5mg/kg もしくは6mg/kg にするとTAM 40 %は0.45μg/mL,0.55μg/mL となるため,
かなり効果が期待できます.

図27 はセフテラム(トミロン)3mg/kg を投与した際のシミュレーションです.
TAM 40 %ラインはMIC 80 が0.67μg/mL で,PSSP はカバーできますが,
耐性菌はMIC 80 が約1μg/mL ですからカバーできません.
しかし,6mg/kg に増量すると,TAM40 %ラインのMIC 80 は1.6μg/mL となり,
耐性菌に対しても効果が出てきます(図28).

この結果からも増量投与により耐性菌に対する有効性が証明されると思います.

2.新しい抗菌薬の開発
新しい抗菌薬の開発はなかなか進んでいませんが,
現在,経口カルバペネム系抗菌薬ではペディペネムという薬の開発が終了して
近々認可される予定です.
また,キノロン系の抗菌薬ではトスフロキサシンが認可される予定で,
小児科領域での使用が可能になると思います.
耐性菌に有効な抗菌薬としてこれらの薬剤が使用できれば,
今後の治療成績も向上すると思われます.

3.ワクチン
現在,肺炎球菌に対してもインフルエンザ菌に対しても有効なワクチンが開発されています.
これらのワクチンの導入により,重症感染症の抑制が可能となってきています.
肺炎球菌に対しては現在23 価の莢膜ポリサッカライド(polysaccharide)ワクチンがあり,
脾臓摘出後の症例や難治性ネフローゼ症候群などの高リスク例,
高齢者の肺炎予防に対して接種されています.
ただ,乳幼児に接種しても抗体価が上昇せず,有効性が期待できないため,
2 歳以下の乳幼児には用いられていません.

しかし,近年,莢膜由来のサッカライド(saccharide)に
キャリア蛋白を結合させた肺炎球菌結合型ワクチンが開発されました.
欧米ではすでに2000 年頃から導入され,有効性が証明されています.
現在発売されているのは7 価のワクチンで,
肺炎球菌の中の4,6B,9V,14,18F,19F,23F の血清型を含有しています.
このワクチンはアメリカで開発されたため,当然ながらアメリカの疫学的データに基づいて,
肺炎球菌による小児の重症感染症に比較的多く見られる血清型として
7 つの血清型が選定されています.
しかし,わが国でもアメリカでも肺炎球菌の血清型の頻度に大きな差がないため,
わが国でも同様の有効性が期待されています.

わが国の小児肺炎から分離された肺炎球菌の血清型を図29 に示します.

7 価のワクチンに含まれる血清型で約70 %が,PBP の遺伝子学的変異によるPRSP の場合は
90 %がこのワクチンでカバーされることになります(図30).

表6 に急性中耳炎の小児から分離された肺炎球菌の血清型を示します.
7 価のワクチンには赤で示す血清型が含まれており,約60 %をカバーしています.
一方,髄膜炎の場合は図31 に示すように,
わが国のデータでは肺炎と血清型が大きく異なるわけではなく,
このワクチンで約76 %がカバーできます.

実際に先行してワクチンの接種が始まったアメリカでは,
接種開始前は5 歳未満の小児の重症肺炎球菌感染症は
5 歳未満人口10 万対80 であったのに対して,
接種開始後は4.6 まで低下し,非常に有効であることが証明されています.
同時に,高齢者の重症肺炎球菌感染症も減少し,
ワクチンの接種により間接的効果も出現しているということです.
この間接的効果の理由として,ワクチン接種により免疫が獲得され,
感染の拡大が抑制されることが考えられます.

このワクチンはもともと
化膿性髄膜炎や敗血症などの重症肺炎球菌感染症の抑制を目的に開発されましたが,
最近の調査結果によると,
このワクチンの接種により肺炎でX 線所見陽性となる2 歳未満児は30 %,
中耳炎による小児の医療機関受診者数は20 %,
また難治性中耳炎の割合が20 %も減少したというデータが出ています.
また,フランスでの調査を見ますと,
上咽頭の肺炎球菌保有率は
ワクチン接種者ではPRSPの保有率が少ないというデータが出ています.

このワクチンは日本でもすでに臨床試験が終了し,現在,承認申請中です.

ただ,厳密に言えば,この7 価のワクチンは含有している血清型の肺炎球菌にしか
効果がないことになります.
先行してワクチン接種を実施している欧米諸国では
確かに侵襲性の肺炎球菌感染症は減少していますが,
このワクチンが含有する血清型以外の肺炎球菌による感染症が
増加しているということです.

図32 はアメリカの8 つの州で1998 ~ 2005 年までに行われた
サーベイランスのデータですが,
5 歳未満の小児の重症肺炎球菌感染症が
トータルで77 %減少したという結果が出ています.

特に1 歳未満の乳児の罹患率の減少が特徴的です.
ただ,この内容をよく見てみると,表7に示すように,
7 価のワクチンに含まれる血清型の5 歳未満児の重症肺炎球菌感染症は,
1998 ~1999 年のワクチン接種前は5 歳未満人口10 万対81.9 であったのに対して,
接種後の2005 年には1.7 まで減少し,98 %もの減少率を示しています.

しかし,トータルで77 %しか減少しなかったということは,
7 価のワクチンに含まれていない血清型の重症肺炎球菌感染症が
逆に増加していることを意味します.
事実,7 価のワクチンに含まれていない血清型の重症肺炎球菌感染症は,
1998 ~ 1999 年のワクチン接種前は5 歳未満人口10 万対16.8 でしたが,
接種後の2005 年には21.7 と増えています.
特に血清型19A が問題で,ワクチン接種前は5 歳未満人口10 万対2.6でしたが,
接種開始後は9.3 となっています.

菌血症に限定したワクチン開始前後の罹患率に関するスペインのデータを見ますと,
7 価のワクチンに入っている血清型による菌血症は80 %の減少を示していますが,
全体としては50 %の減少となっています.
その理由は,7 価のワクチンに入っていない血清型の株による菌血症が
減っているからです(図33).

スペインはアメリカほどワクチン接種率が高くないとはいうものの,
同じ傾向が見られることは事実です.

そこで,7 価ではなく,7 価に含まれる血清型に加えて,
問題となっている19A や,1,3,5,6A,7F の血清型が入った
13 価の肺炎球菌結合型ワクチンの開発が進行中です.
このワクチンは7 価のワクチンと同じく不活型ワクチンであり,
第Ⅲ相臨床試験が欧米と日本で同時に進行しています.
ワクチン接種は生後2 か月,4 か月,6 か月,12 ~ 15 か月の計4 回行います.
ただ,接種時期は今回認可されるHib ワクチンと同じ時期で,
しかもこの時期はジフテリア,破傷風,百日咳の
3 種混合ワクチンの接種時期とも重なるため,
いずれは同時接種あるいは定期接種を行うことが必要と思われます.

いずれにしろ,13 価のワクチン接種後の結果は今後の経過を見ないとわかりませんが,
このワクチンに入っていない血清型の肺炎球菌感染症は残るものの,
全体的に見れば肺炎球菌感染症は大幅に減少することは確実です.
ちなみに7 価から13 価のワクチンに変更した場合,日本での試算では,
化膿性髄膜炎は小児で7 価の75.1%から13 価の90.5 %へ,
成人は血清型が異なるため7 価では48.5 %とカバー率は少ないのですが,
13 価では66.0 %へ,また中耳炎は62.7 %から81.2 %へと大幅にカバー率は増えます.
それゆえ,このワクチンが承認されれば,
今後は7 価のワクチンから13 価のワクチンへとシフトしていくと思われます.

おわりに
最後になりますが,小児の感染症では薬剤耐性肺炎球菌の分離頻度が高く,
中耳炎,肺炎,化膿性髄膜炎,敗血症の原因菌として重要です.
ただ,最近は分離頻度が減少傾向にあるように思います.
薬剤耐性肺炎球菌感染症の際も通常はペニシリン系,
カルバペネム系のβ-ラクタム系抗菌薬の増量投与
あるいは静注などでコントロール可能ですが,
中耳炎や髄膜炎の場合,難治化する可能性も高く,注意が必要です.

また,今後,肺炎球菌結合型ワクチンが導入されれば,重症の肺炎球菌感染症,
特に致死率や後遺症を遺す確率の高い髄膜炎の予防にも有効で,
臨床的にも医療経済学的にも十分な効果が期待できます.
しかし,ワクチンの接種時期,接種方法などを十分に検討しないと,
高い接種率が得られない可能性もあることを念頭に置く必要があります.

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第9回三菱化学メディエンス FORUM ’11
「多剤耐性グラム陰性桿菌感染症を考える ~忍び寄る脅威 多剤耐性菌~」は 
2011年7月9日(土)開催です。

ただいま参加お申し込み受付中です。
お申し込み受付は終了しました。次回開催の際は、是非ご参加ください。

 

薬剤耐性肺炎球菌感染症の現状と対策(5)肺炎球菌の薬剤耐性化の現状

前回に引き続き、
2008年のフォーラム「診断・治療に苦慮する感染症」より
岩田 敏先生(独立行政法人国立病院機構東京医療センター 統括診療部長)の講演
「薬剤耐性肺炎球菌感染症の現状と対策」 の内容をお届けいたします。

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肺炎球菌の薬剤耐性化の現状
肺炎球菌の薬剤耐性化の問題については十分ご存知のことと思います.
私たちが医師になった頃は,肺炎球菌感染症といえばペニシリンを使うことが常識で,
ペニシリンに対する耐性菌は存在しないといわれていました.
細菌が細胞壁を合成するにはペニシリン結合蛋白(penicillinbinding protein:PBP)
という酵素が必要ですが,β-ラクタム系抗菌薬はその部分に作用して
細胞壁の合成を阻害し,効用を発揮するわけです.
しかし,いろいろ調べてみますと,PBP の中で1a,2x,2b の3 か所に変異のある
肺炎球菌が存在することが判明し,
そのような肺炎球菌はβ-ラクタマーゼに対する薬剤親和性が低下しているために,
β-ラクタム系抗菌薬 を投与してもPBP に作用できず,菌は耐性化してしまうわけです.
また,わが国で分離される肺炎球菌はマクロライド系抗菌薬に対しても
耐性を持つものが増えてきています.
マクロライド耐性肺炎球菌にはマクロライドの作用点であるリボゾームが
メチル化したもの(マクロライド耐性遺伝子erm B)と,
菌体の中に入ったマクロライド系抗菌薬を菌体外へ排出してしまうもの
(マクロライド耐性遺伝子mef A)の2 種類があります.
このような薬剤耐性肺炎球菌は1990 年代以降に増加して,
先ほど述べた中耳炎や化膿性髄膜炎の難治化の要因になっています.


図13は図1の調査の際に薬剤耐性肺炎球菌の発現状況を見たデータですが,
ペニシリンG に対する最小発育阻止濃度(minimum inhibitory concentration:MIC)
を調べて,0.2μg/mL 以上をペニシリン耐性肺炎球菌
(penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae:PRSP),
0.1μg/mL以上をペニシリン中等度耐性肺炎球菌
(penicillinintermediate Streptococcus pneumoniae:PISP),
0.1μg/mL 以下をペニシリン感受性肺炎球菌
(penicillin-sennsitive Streptococcus pneumoniae: PSSP)としますと,
大体1/3 ずつに分かれますが,PRSP が若干多くなっています.
また,マクロライド系抗菌薬であるエリスロマイシンのMIC では,
3/4 がエリスロマイシン耐性肺炎球菌
(erythromycin-resistant Streptococcus pneumoniae : ERSP)
であることがわかります.

一方,市中肺炎由来の肺炎球菌のペニシリン耐性をMIC ではなく,
PCR 法でPBP の変異を遺伝子学的に調べてみますと,
1a,2x,2b の3 か所に変異のあるgPRSP が52.3 %,
2 か所に変異のあるgPISP が39 %で,
どこにも変異のないgPSSP は8.7 %に過ぎませんでした(図14).
図13 に示したように,MIC で見ると,PRSP もPISPもPSSPもほぼ均等に
分かれていますが,PBP の変異で見ると,gPSSP は非常に少ないことがわかります.
結局,MIC で調べた場合,gPRSP の一部はgPISP に,
gPISP の一部はgPSSP に判定されてしまうためと思われます.
いずれにしても,遺伝子学的な変異を見ますと,
gPRSP が非常に多いことが理解できると思います.

同じ方法でマクロライド耐性遺伝子の発現状況を調べた結果が図15 です.
マクロライド系抗菌薬に遺伝子的に感受性を示す菌は13.2 %に過ぎないことが
わかります.

また,呼吸器感染症の小児から分離した種々の菌株について,
経口抗菌薬に対する耐性を調べてみました.
菌の発育を90 %阻止するMIC90 で見ますと,
マクロライド系抗菌薬が非常に高い値を示し,ペニシリンもある程度高い値です.
ただ,セファロスポリン系抗菌薬のセフカペンやセフジニルを見ますと,
セフジニルを除いてはかなり低い値となっています.


図16 は私どもの施設で小児肺炎患者から分離した肺炎球菌の耐性菌の割合と
年度別推移を調べたデータです.
PRSP は2004 年をピークに減少傾向にあり,PSSP が増加してきています.
耐性菌が原因となった感染症の場合,難治性になる可能性が高くなります.
図17 は肺炎球菌が原因の小児の急性中耳炎に対してβ-ラクタム系抗菌薬を主とした
経口抗菌薬を通常量で投与した際の効果を見たデータですが,
耐性菌が原因の場合は効果が少ないことがわかると思います.

耐性菌による中耳炎の中には合併症として急性乳様性突起炎を起こす例もあります
図18).

耳介が全体に腫脹し,CT で見ると,乳様突起炎を併発したほうの耳は乳突洞に膿が溜まり,
軟部組織も腫大しています(図19).
分離された原因菌はPRSP で,最終的には入院し,切開・排膿後,
カルバペネム系抗菌薬を静注して治癒しました.


図20 は化膿性髄膜炎由来の肺炎球菌のペニシリン感受性を遺伝子解析で見たデータですが,
肺炎由来の肺炎球菌と同じく,小児ではPRSPの割合が48 %と高く,
PSSP は12.3 %と低くなっています.
一方,成人の場合,PRSP は1/3程度で,
PSSP の割合が21.6 %と小児より高くなっています.

そこで,化膿性髄膜炎に対して汎用される抗菌薬のセフォタキシムとパニペネムの
MIC の分布とPBP の遺伝子変異をリンクさせてMICの値を見ると,
PBP が3 か所変異したPRSP はどちらの薬剤でも耐性のほうに分布しています(図21)が,
特にセフォタキシムの場合は耐性度が高く,
MIC が0.5μg/mL を超える株が多くなってきており,MIC が0.5μg/mL を超えると,
髄膜炎では抗菌薬の大量投与を行っても髄腔内に抗菌薬が到達しにくく,
治療効果が発揮できなくなってしまいます.

それゆえ,PRSP が原因菌の髄膜炎ではセフォタキシムの効果はあまり期待できません.
一方,パニペネムは一番高いMIC でも0.25μg/mL ですから,十分な効果が期待できます.
実際にPRSP による髄膜炎の動物モデルで抗菌薬の効果を調べてみますと,
セフトリアキソンやセフォタキシムなどのセフェム系抗菌薬で治療した群は死亡率が高く,
メロペ ネムやパニペネムなどのカルバペネム系抗菌薬で治療した群は
生存率が高くなっています(図22).

この結果からも,PRSP が原因菌である髄膜炎では
セファロスポリン系抗菌薬の治療効果が低いことが証明されています.

図23 は以前行われた化膿性髄膜炎に関する全国アンケート調査の際のデータです.

この調査が行われた頃はまだ
カルバペネム系抗菌薬が小児の化膿性髄膜炎に最初から使われることは少なかったのですが,
ペニシリンやセファロスポリン系抗菌薬だけで治療された群と,
カルバペネム系抗菌薬を含むレジメンで治療された群を比較したところ,
PRSP による化膿性髄膜炎ではペニシリンやセファロスポリン系抗菌薬で治療された群が
死亡率の高いことが示されています.
この点を踏まえて,まだ原因菌が不明な小児の化膿性髄膜炎の場合には,
現在ではカルバペネム系抗菌薬を含めた併用療法で治療を開始することが
スタンダードになっています.

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次号に続く

第9回三菱化学メディエンス FORUM ’11
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薬剤耐性肺炎球菌感染症の現状と対策(4)髄膜炎

前回に引き続き、
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3.髄膜炎
化膿性髄膜炎は外傷性またはその他の要因で
細菌が血行性もしくは直接髄腔内に侵入して炎症を起こす病気ですが,
血管と髄腔の間には血液脳関門 (blood-brain barrier:BBB)というバリアがあり,
治療を行うにしても抗菌薬が髄腔内に到達しにくく,
抗菌薬が進歩した今日でも発症すると難治性になる傾向が あります.
原因菌としてはやはりインフルエンザ菌と肺炎球菌が多く,
最近ではその2 つの菌が耐性化して,治療に難渋するケースが多いという点で
問題になっています.

頻度ですが,わが国では正確なプロスペクティブスタディが少なく,
表3 は1998 年に加藤達夫先生らが発表したデータで,1996 年2 月〜1997 年1 月までの
1 年間の5 歳未満人口10 万人当たりの発生件数を見たものです.

発生件数は14 人で,この数は5 歳未満児の総人口の約840人に相当します.
菌種別では人口10 万人当たり肺炎球菌2.4 人,インフルエンザ菌7.5 人で,
5 歳未満児の総人口でみると,それぞれ144 人,450人に相当します.
大事な点は死亡率と後遺症を遺す確率で,肺炎球菌の場合,死亡率14.3 %,
後遺症を遺す確率28.6 %,インフルエンザ菌ではそれぞれ4.7 %,23.3 %となっており,
正確に診断し,治療をしても,感染症の診断・治療が進歩した今日でさえ
死亡率も後遺症を遺す確率も高いことが問題になっています.

表4 は少し新しいデータで,旭川厚生病院の坂田先生による
1999 〜 2003 年までの5 年間のレトロスペクティブスタディの結果です.

5 歳未満人口10 万人当たりの発生件数は肺炎球菌で1.4 人,インフルエンザ菌で3.7 人,
全体で6.7人と,表3 のデータより少なくなっていますが,
死亡率および後遺症を遺す確率は肺炎球菌で11.1 %と44.4 %,
インフルエンザ菌で3.9 %と17.6 %,全体では4.8 %と25.3 %と,
やはり死亡率,後遺症を遺す確率はともに高いことがわかります.

髄膜炎児の年齢分布ですが,2000 〜 2002 年の全国アンケート調査結果を見ますと,
やはり5 歳未満が圧倒的に多く,1 か月未満の場合は生後0 〜 7 週に,
1 歳未満では生後1 か月以内の発生件数が高くなっています.
そして,性別を見ますと,感染症全般にいえることですが,
女児(約40 %)に比べ男児(約60 %)に発生率が高い傾向にあります.

図10 は小児の化膿性髄膜炎の原因菌の年次推移ですが,
その年によって若干の高低はあるものの,
インフルエンザ菌と肺炎球菌が重要な原因菌であることがわかります.

傾向としては,インフルエンザ菌は最近少し低下しているとはいえ年々増加傾向にあり,
肺炎球菌は昔から一定の比率を占めています.
この全国アンケート 調査は今後も引き続き行われますので,
どう推移していくかが注目されるところです.
ただ,注目したいのは,1 歳未満児の化膿性髄膜炎の原因菌を見ますと,
生後0 〜 2 か月児の場合,小児に重要な感染症を起こすB 群レンサ球菌
(group B Streptococcus :GBS)が大半を占め,また大腸菌の比率も高く,
肺炎球菌,インフルエンザ菌が主役を占めるのは生後3 か月以降という点です(図11)
そして,1 歳以降はインフルエンザ菌と肺炎球菌が2:1 の割合で小児の
化膿性髄膜炎の原因菌の大半を占めますが,
5 歳以降になるとインフルエンザ菌による化膿性髄膜炎はなくなり,
肺炎球菌による髄膜炎が散発的に見られるのみになります(図12)

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次号に続く

第9回三菱化学メディエンス FORUM ’11
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2011年7月9日(土)開催です。

近日中にお申し込み受付を開始いたします。

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お早めにお申し込みくださいませ。
是非ご来場ください。

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薬剤耐性肺炎球菌感染症の現状と対策(3)肺炎

前回に引き続き、
2008年のフォーラム「診断・治療に苦慮する感染症」より
岩田 敏先生(独立行政法人国立病院機構東京医療センター 統括診療部長)の講演
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2.肺炎
肺炎は各種の病原体によって引き起こされる肺の実質および間質の炎症で,
病原体には一般細菌として肺炎球菌,インフルエンザ菌,黄色ブドウ球菌が,
非定型菌では肺炎マイコプラズマや肺炎クラミジア,ウイルスとしては小児の場合,
RS ウイルス,アデノウイルス,インフルエンザウイルス,パラインフルエンザウイルス,
最近わかってきたものとしてヒトメタニューモウイルス,
ヒトボカウイル スなどがあります.
病原体が一般細菌なのか,非定型菌なのか,ウイルスなのかという鑑別は,
臨床症状や白血球数,CRP などである程度鑑別可能ですが,
X 線所見のみでは鑑別は難しいと思われます.
小児の場合,肺炎は年齢によって病原体の頻度が異なるという特徴があり,
年齢的なファクターも含めて鑑別を進めていく必要があります.

図7 は私どもがまとめたデータですが,年齢ごとに細菌,ウイルス,マイコプラズマ,
クラミジアに分けて見ていきますと,細菌性肺炎は乳幼児に多く,
年齢を経るごとに少なくなっていきます.

ウイルス性肺炎は一般的には乳幼児に多いのですが,
このデータではライノウイルスなどが検出されたために年長児で多くなっています.
マイコプラズマ肺炎は年長児になるにつれて増えてきています.
これらをまとめて比較しますと(図8),細菌のみの関与する肺炎が29 %,
ウイルスだけのものが約25 %,細菌とウイルスの混合感染が20 %で,
半数の症例で細菌の関与が認められます.

また,細菌が関与する肺炎の中で分離される菌種では,
やはり肺炎球菌とインフルエンザ菌が一番多くなってい ます.

一方,ウイルスに関してですが,リアルタイムPCR 法で上咽頭からウイルスを分離し,
市中肺炎の病原ウイルスとしてどのようなものが多いかを調べたところ,
RS ウイルスは冬から春にかけて,
パラインフルエンザ3 型ウイルスやヒトメタニューモウイルスなどは
春から初夏にかけて多く見られます.
このように,ウイルス性肺炎の場合,
季節によって流行の時期が大体決まっ ていることからも,
ある程度の判断は可能かと思います.

表2 は2001 〜 2002 年にかけて札幌医科大学の沼崎先生らが,
北海道を中心に市中肺炎の起因病原体をまとめたデータです.


その頃はマイコプラズマが流行していたため,
マイコプ ラズマ肺炎が一番多くなっていますが,
細菌性肺炎では肺炎球菌とインフルエンザ菌が多数を占めています.
ここからも肺炎球菌とインフルエンザ菌が
細菌性肺炎の重要な病原体であることが理解できます.

図9 に細菌性肺炎の典型例を示します.

9 歳3 か月の女児で,湿性咳嗽が1 週間持続し,入院前日から高熱を認め,
全身倦怠感,腹痛,背部痛も伴うため当院に紹介されて,
胸部X 線写真で右上肺野にconsolidation を認めたために入院となりました.
初診時の診察では咽頭の発赤はなく,胸部の聴打診でも異常所見はありませんが,
腰背部に打診痛がありました.検査所見で 白血球数28,000/μL,CRP 14.3mg/dL,
寒冷凝集反応40 倍,肺炎マイコプラズマ抗体40 倍以下,
上咽頭の培養および血液培養で莢膜血清型14 型の肺炎球菌が分離され,
肺炎球菌性肺炎と診断されました.
もちろん,臨床経過,入院時所見から細菌性肺炎を疑い,
パニペネム/ベタミプロンを開始し,原 因菌判明後はアンピシリンに変更して,
2 週間の経過で治癒に至りました.
細菌性肺炎の場合,聴診でラ音などが聴かれることは意外に少なく,
急激に症状が進行していくことが特徴と考えてよいと思います.

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次号に続く

第9回三菱化学メディエンス FORUM ’11
「多剤耐性グラム陰性桿菌感染症を考える ~忍び寄る脅威 多剤耐性菌~」は 
2011年7月9日(土)開催です。

近日中にお申し込み受付を開始いたします。

ただいま参加お申し込み受付中です。
お早めにお申し込みくださいませ。
是非ご来場ください。

お申し込み受付は終了しました。次回開催の際は、是非ご参加ください。

薬剤耐性肺炎球菌感染症の現状と対策(2)中耳炎

前回に引き続き、
2008年のフォーラム「診断・治療に苦慮する感染症」より
岩田 敏先生(独立行政法人国立病院機構東京医療センター 統括診療部長)の講演
「薬剤耐性肺炎球菌感染症の現状と対策」 の内容をお届けいたします。

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1.中耳炎
まず中耳炎ですが,図5 に正常の鼓膜と代表的な急性中耳炎の鼓膜を示します.

急性中耳炎の鼓膜は全体に発赤・膨隆が見られ,中に膿が溜まり,
ときに鼓膜穿孔を起こすことがありま す.小児の場合,耳管が太くて短いため,
上気道から中耳腔に耳管経由で容易に菌が侵入し,
上気道炎に続いて中耳炎が発症しやすくなっています.
主な症状は 発熱,耳痛,耳鳴,耳閉感,難聴などです.
年齢的には0 〜 2 歳頃までが多く,5 歳以降は少なくなります.
原因菌としてはさまざまな菌種が挙げられます(表1)が,
肺炎球菌(23.4 %)とインフルエンザ菌(39.0 %)が大部分を占めており,
年齢分布にも両者にあまり差は見られません.

図6 に肺炎球菌による中耳炎の年齢分布と肺炎球菌の内訳を示します.

肺炎球菌の中ではペニシリン感受性肺炎球菌
(penicillin- sensitiveStreptococcus pneumoniae:PSSP)
のほうがペニシリン耐性肺炎球菌(penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae :PRSP)
より少し多いようです.
したがって,低年齢児に発熱や耳痛などの症状が見られた場合,
中耳炎を疑ってみる必要があります.

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薬剤耐性肺炎球菌感染症の現状と対策(1)

こんにちは。

5月半ばとなり、いよいよ本年のフォーラムのお申し込み受付が開始されます。
今回のテーマは
「多剤耐性グラム陰性桿菌感染症を考える ~忍び寄る脅威 多剤耐性菌~」
です。

今年の4月、佐賀県において
薬が効きにくい超多剤耐性(XDR)の結核菌による集団感染が
確認されたと発表されました。

今回のブログでは、
2008年のフォーラム「診断・治療に苦慮する感染症」より
岩田 敏先生(独立行政法人国立病院機構東京医療センター 統括診療部長)の講演
「薬剤耐性肺炎球菌感染症の現状と対策」 の内容を
数回に渡ってお届けしたいと思います。

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はじめに
本日,私に与えられたテーマは肺炎球菌の薬剤耐性化の問題と,
それに対する対策という2点です.
肺炎球菌は莢膜を有する強毒の菌で,
インフルエンザ菌と並んで小児あるいは成人の市中感染症の重要な原因菌となっています.
肺炎球菌の薬剤耐性化は以前から問題になっており,決して新しい話題ではありませんが,
今回は肺炎球菌の薬剤耐性化の現状と,
それに対する対策を中心にお話を進めたいと思います.

そこで,まずプライマリケアにおける小児感染症患者の動向につ いてお話しし,
肺炎球菌やインフルエンザ菌といった市中感染症の原因菌の位置づけについて
ご説明します.
それに続いて肺炎球菌の薬剤耐性化の問題を取り上げ,
最後に薬剤耐性肺炎球菌感染症にどう対応すべきか,
すなわち治療法ならびに予防法について述べさせていただきます.

プライマリケアにおける小児感染症患者の動向  

プライマリケアにおける小児感染症患者の動向ですが,
2002 ~ 2003 年にかけて,全国の10か所の病院,
10 か所の診療所の小児科に参加していただき,
ある期間を区切って,その期間内に小児科外来を受診した
小児について解析したデータを示します(図1)

その内訳は,受診者数12,390 名の中で,
風邪などの呼吸器感染症が56 %と半数以上,
その他の感染症が17 %と,感染症全体で2/3 以上を占め,
感染症以外の疾患は27 %と,1/3 にも満たない数でした.
小児のプライマリケアの現場では,
いかに感染症で受診する例が多いかが理解できると思います.

呼吸器感染症以外の感染症では胃腸炎などの消化器感染症が68 %,
麻疹(はしか)や水疱瘡といった伝染性疾患が26 %,
“とびひ”などの皮膚疾患が3 %,
また数は少ないものの重要な疾患として尿路感染症が1 %に見られます.

呼吸器感染症の中での診断名では上気道炎が一番多く69 %,
次に気管支炎23.4 %,中耳炎などの耳鼻科領域の感染症が5 %,
肺炎が2.6 %です.
病院と診療所では若干異なりますが,
病院でもいわゆる市中病院では大体同じような傾向が見られます.

小児科外来の受診者数ですが,0 ~ 2 歳児の幼稚園入園前の小児が多く,
小学校入学後は受診者数が少なくなる傾向にあります(図2)

疾患別に見ると,気管支炎や咽頭・喉頭炎は低年齢児に多く,
年齢を経るとともに減少していきます.
ただ,扁桃炎は4 ~ 5 歳の幼稚園児に多く見られる傾向があります(図3)

呼吸器感染症の小児から分離された菌種と頻度を見ますと,
A 群レンサ球菌(group A Streptococcus)が7 %,
黄色ブドウ球菌(Staphylococcusaureus )が5 %,
モラキセラ(Moraxella)が19 %など,さまざまな菌種が分離されるものの,
肺炎球菌(Streptococcus pneumoniae)22 %,
インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)27 %と,
やはりこの両者が最も多く分離されています(図4)

肺炎球菌やインフルエンザ菌が原因となる主な市中感染症としては,
①中耳炎,②肺炎,そして頻 度は低いものの,
③化膿性髄膜炎や敗血症,化膿性関節炎や脊椎炎などの骨・関節炎が挙げられます.

次にこれらの疾患と肺炎球菌との関連性について述べます.

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次号に続く

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